Cuando el VIH se multiplica, muchas copias nuevas tienen mutaciones: son ligeramente diferentes del virus original. Algunos viruses mutantespueden continuar multiplicándose mientras tomas un medicamento contra el VIH. Cuando esto pasa, el virus puede desarrollar resistencia al medicamento y TARV puede dejar de funcionar.
Si se toma solamente uno o dos medicamentos ARV, el virus puede desarrollar la resistencia fácilmente. Por esto, usar solamente uno o dos medicamentos no se recomienda. Pero si se toman dos o tres medicamentos, un mutante exitoso tendría que escaparse de todos los medicamentos a la vez. Si se toman terapia combinada toma mucho más tiempo para que el virus desarrolle resistencia.